Los calamares son motivo de interés para muchos depredadores, de hecho, constituyen una gran parte de la fuente de alimento para aves, peces, tiburones y principalmente cachalotes. Los huevos que se depositan en el agua a menudo son consumidos también.
El hecho es que casi cualquier animal marítimo consume calamares si es necesario. Su textura suave aumenta el gusto por ellos. Las especies más pequeñas de calamar son comidas por depredadores pequeños y medianos, mientras que los tiburones y las ballenas tienden a pegarse a los calamares gigantes, donde uno de ellos constituye una comida completa.
Los depredadores varían en dependencia del área en que se encuentren los calamares. Por ejemplo, los que viven en las regiones muy frías tienen menos posibilidades de ser comidos, más bien tienden a ser presa de los tiburones y las ballenas. Los que viven en las aguas más cálidas tendrán más depredadores pues en esa zona hay más variedad de vida.
Los calamares que viven cerca de la superficie del agua están en más peligro de ser consumidos por las aves.
Algunas especies de calamares pueden convertir a sus depredadores en sus presas, si se dan cuenta a tiempo del peligro que corren, se esconden y con la ayuda de la tinta que desprenden le tienden una trampa a sus depredadores y los cazan.
Otras veces combaten con sus tentáculos o simplemente se esconden, para ello cambian de color de modo que coincida con el de su entorno.
A pesar de tales habilidades, muchos de ellos no son rival suficiente para los depredadores.
Los investigadores siguen tratando de documentar los eventos que ocurren cuando un calamar se encuentra con un depredador.
Por supuesto, los seres humanos son un depredador también. Los capturan como carnada para pescar o como alimento muy apreciado que encontrará principalmente en los restaurantes de mariscos donde es ofrecido como plato principal.